前言
怎麼改藥，一直是眾多醫師在治療骨質疏鬆症上的一大難題。治療骨質疏鬆症的藥物非常多種，但在長期使用下，有些藥物可能會引起罕見但嚴重的副作用，如非典型骨折（atypical femoral fracture）和顎骨壞死（osteonecrosis of jaw）。而有些藥物則在使用時間上受到限制，長期使用可能無法繼續帶來好處。有鑑於此，國際上關於骨鬆的指引開始建議使用「接續療法」，也就是在治療過程中階段性地使用不同的藥物，以減少單一藥物長期使用的缺點。
近幾年在接續療法上著墨較多的review文章有兩篇，一篇是2022年的“The why and how of sequential and combination therapy in osteoporosis: A review of the current evidence”，(1)另一篇是2023年七月剛出的nature review: “Long-term and sequential treatment for osteoporosis”(2)，都非常值得一讀。以下是我根據上面兩篇文章內容做出的整理：
1. 骨鬆的藥物治療
如下圖所示，目前的骨鬆藥物，無非是作用在兩個地方：抑制osteoclast，或著促進osteoblast。正如同人體所有的拮抗系統；這兩種作用也會彼此平衡。因此，當我們使用anti-resorptive agent，使得osteoclast被抑制的同時，osteoblast作用也會受影響，反之亦然。這種現象也導致大部分骨鬆藥物在停藥之後會面臨反彈性骨質下降。
出處：(2)而骨鬆的藥物根據主要作用的不同也分為兩種：一種是anti-resorption 藥物，包含常用的雙磷酸鹽、denosumab，以及雌激素類藥物；另一種是anabolic 藥物，包含副甲狀腺素的相關藥物 。而近幾年上市的單株抗體：romosozumab，除了本身anabolic的效果外，也具有部分anti-resorption的作用，是雙管齊下的新治療選擇。
（出處同上）在治療選擇上，nature review 提供了建議的流程圖。我們先看圖的上半部，一開始先依照病患年齡與FRAX決定風險程度，再配合DXA結果判斷是否用藥，並且定期追蹤風險程度。在藥物的選擇上，對於高風險的病患，建議優先使用anabolic agent如teriparatide或romosozumab以快速降低骨折風險，再接續抗吸收藥物治療 ; 相對來說，副作用較明顯的雌激素則是擺在二線使用。
而對於各項藥物的差別，nature review也做了一張詳細的表格：
（出處同上）上表可以看到，骨鬆的藥物大都在spine fracture上面都有廣泛的治療效果，但副作用各有差異。雌激素類的藥物有血栓以及乳癌的風險；雙磷酸鹽與denosumab要小心AFF和ONJ，副甲狀腺的藥物則要注意電解質的平衡。
抗骨鬆的藥物副作用大多罕見，但隨著使用期長，風險也隨之增加。此外anabolic 藥物如PTH和romosozumab都有限制使用的時長。因此，在需要長期治療的情況下，我們勢必會面臨停藥或換藥的抉擇。
2. 雙磷酸鹽的藥物假期（drug holiday)
藥物假期，其實就是中斷治療加上密切觀察。如前所述，骨質生長是一個動態的平衡，因此停藥經常帶來反彈性骨質流失。目前在raloxifene、bisphosphomates、denosumab以及PTH類藥物都有發現此情況，而新藥romosozumab則還沒有相關的研究。
在此之中，雙磷酸鹽類因為與骨質結合，代謝速度較慢，反彈的情形較不顯著。也有研究指出，使用雙磷酸鹽患者在停藥一年的期間，並沒有發現骨折風險增加(3)。因此對於長期使用雙磷酸鹽的患者，美國內分泌學會的指引建議，可以在一定時間的治療（口服5-10年，針劑3-6年）後暫停給藥，並追蹤骨質與Bone turnover marker，待骨鬆情形回到需要治療的水準時，再予給藥，這種作法被稱為drug holiday，可以減少約七成的AFF風險(4)。
3. 骨鬆的接續治療(sequential therapy)
藥物治療只適用於雙磷酸鹽類，對於使用其他藥物，或者是對雙磷酸鹽效果不佳的患者，在長期治療的考量之下，就必須考慮更換藥物，也就是接續治療（sequential therapy）。
接續治療的組合無非以下幾種：抗吸收接促合成，促合成接抗吸收，或者抗吸收藥物本身互相轉換。我將這些接續治療的實證結果可以大致整理成下表，詳細的結果可以參考reference：
（出處：file:///C:/Users/Desktop/許哲綸的表格）從上圖可以看到，接續治療大體上都能部分維持原本的骨密度或骨折風險，然而不同的順序卻會帶來不同結果。先使用促合成藥物，再接續抗吸收藥物，普遍上能達到最好的治療效果：除了可以在短時間內拉高骨密度，後續也能良好維持。相反的，先使用抗吸收藥物，再接著PTH類的促合成藥物，則部分位置會有骨質流失的風險。這樣的結果可能和抗吸收藥物的反彈效果有關，也解釋了在骨質疏鬆的治療流程上，對於極高風險的病人會優先使用促生成藥物，再接續抗吸收藥物的治療。
依據以上接續治療的實證，我們可以更能理解nature review流程圖下半部分reassessment phase和transition phase的邏輯：
-雙磷酸鹽：
針劑三年、口服五年後重新評估風險。如果風險降低，考慮進入藥物假期。
->依據實證，可減少副作用，且一年內不會增加骨折風險。
如果效果不好，可以考慮換藥。
->依據實證，不管是口服換成針劑，或者換到denosumab都能有所助益。
-Denosumab：
使用五到十年後，若風險降低，可考慮雙磷酸鹽類做接續治療。
->依據實證，接續治療後首年可能會有骨質流失，但第二年起可維持。
-Anabolic類藥物：
在高危險病人應優先使用，再接續抗吸收藥物。
->依據實證，這樣的順序比起先用抗吸收藥物，更能快速增加骨密度，且接續之抗吸收藥物也能有效維持骨密度。
結語：
從眾多藥物的臨床實證中，可以看出骨鬆治療是一條漫長的旅程，任何中斷都可能導致病情反彈。正如我們對待其他慢性疾病的態度，骨鬆的患者應該做好長期與疾病及藥物共存的心理準備。而對於醫生而言，更要密切監控藥物長期使用所帶來的副作用，並在適當的時機調整藥物治療策略，例如實施藥物假期、或本篇文章介紹的接續治療（sequential therapy），以達到最佳的治療效果與副作用的平衡。
值得欣慰的是，大多數骨鬆藥物的作用週期較長，因此在用藥管理上不會帶來過多困擾。實證研究也顯示，骨鬆治療所帶來的益處遠超過其副作用。因此，對於達到治療標準的病患，及早介入始終是首選。期望這篇文章的資訊能幫助各位更精準地治療骨鬆的患者。
(1)Chandran M. The why and how of sequential and combination therapy in osteoporosis. A review of the current evidence. Arch Endocrinol Metab. 2022;66(5):724-738. doi:10.20945/2359-3997000000564
(2)Foessl, I., Dimai, H.P. & Obermayer-Pietsch, B. Long-term and sequential treatment for osteoporosis. Nat Rev Endocrinol 19, 520–533 (2023). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00866-9
(3)Adams, A. L. et al. Bisphosphonate drug holiday and fracture risk: a population-based
cohort study. J. Bone Miner. Res. 33, 1252–1259 (2018).
(4). Schilcher, J., Koeppen, V., Aspenberg, P. & Michaëlsson, K. Risk of atypical femoral fracture during and after bisphosphonate use: full report of a nationwide study. Acta Orthop. 86, 100–107 (2015).
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